还攻成都。诸葛亮便与张飞、赵云等入蜀助阵,留关羽负责荆州防务,分兵平定各郡县,与刘备一起围成都。至建安十九年(214年),刘璋投降,刘备入主益州。诸葛亮受金五百斤,银千斤。钱五千万,锦千匹,并受任为军师将军,署左将军府事。每当刘备出兵征伐,诸葛亮便负责镇守成都,为刘备足食足兵,如汉中之战就替刘备提供资援。汉献帝延康元年(220年),曹丕篡汉自立。魏黄初二年(221年),群臣听到汉献帝被害的消息,劝已成为汉中王的刘备登基为帝。刘备不答应。诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应。任诸葛亮为丞相、录尚书事,假节;同年张飞被害,诸葛亮领司隶校尉一职。
章武二年(222年)八月,刘备在东征夺回荆州的途中被打败。撤退至永安,诸葛亮大叹:“可惜法正故去,否则必能阻止刘备东征之举。”至章武三年(223年)二月,刘备病重,召诸葛亮到永安,与李严一起托付后事,刘备对诸葛亮说:“你的才能是曹丕的十倍,必定能够安顿国家,终可成就大事。如果嗣子(刘禅)可以辅助。便辅助他;如果他没有才干,你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说:“臣必定竭尽股肱的力量,报效忠贞的节气,直到死为止!”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月,刘备逝世。刘禅继位,封诸葛亮为武乡侯,开设官府办公。不久,再领益州牧,政事上的大小事务,刘禅都依赖于诸葛亮,由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱,诸葛亮因国家刚逝去君主,先不发兵,而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年(225年)春天,诸葛亮率军南征,临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具,曲盖一个,前后羽葆鼓吹各一部,虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获,诸葛亮采取参军马谡的建议,以攻心为主,先打败雍闿军,再七擒七纵孟获,至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得大量的资源,并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累,有了北伐的基础。
建兴六年(228年)春,诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿,让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵,自己率大军攻祁山(。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀,关中震响。魏明帝西镇长安,命张郃率领步骑五万人前往,大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众,失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。同年冬,诸葛亮趁魏兵东下,关中虚弱,趁机北伐,出兵散关(今陕西省宝鸡市西南)围陈仓(今陕西省宝鸡市东),为魏将郝昭所拒,诸葛亮劝降不成,而又粮草不继,不得已退还汉中。魏将王双来追,被斩。建兴七年(229年)春,诸葛亮遣陈式攻武都(今甘肃省成县周边)、阴平(今甘肃省文县周边)二郡。雍州刺史郭淮引兵救之,亮自出至建威(今甘肃省西和县西),郭淮退,遂得二郡。建兴八年(230年)秋,魏军三路进攻汉中,司马懿走西城(今陕西省安康市西北),张郃走子午谷,曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固(今陕西省城固县东)、赤坂(今陕西省洋县东二十里)。时大雨三十余天,魏军撤退。同年,诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中,大破魏后将军费曜(瑶)、雍州刺史郭淮于阳溪(南安郡内,当在今甘肃省武山西南一带)。建兴九年(231年)二月,诸葛亮率大军攻祁山,始以木牛运。时曹真病重,司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽(今甘肃省天水县)。司马懿追亮至卤城(今甘肃省天水市与甘谷之间),掘营自守,有“畏蜀如畏虎”之讥。据《汉晋春秋》记载,同年五月,诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒,大破司马懿,汉军获甲首三千级,玄铠五千领,角弩三千一百张,于是司马懿退还保营。六月,李严因运粮不济呼亮还。张郃追亮退兵至木门,中箭身亡——此为二出祁山。建兴十二年(234年)二月,诸葛亮率大军出斜谷道,据武功五丈原(今陕西省岐山南),屯田于渭滨,与司马懿对於渭南,并约吴国共同发兵。期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书,又致巾帼妇人之饰,以激怒宣王司马懿,但司马懿忍辱据守不出,并以“千里请战”的妙计平息将怒。诸葛亮乃分兵屯田,在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足,打算长期驻扎下去,但诸葛亮却因过于操劳而病重。
八月,诸葛亮病故于五丈原(宝鸡境内)享年五十四岁。杨仪等率军还,姜维等遵照诸葛亮遗嘱,秘不发丧,缓缓退军。司马懿率军追击,见蜀军帅旗飘扬,孔明羽扇纶巾坐在车里。司马懿怀疑是孔明用计诱敌,赶紧策马收兵,于是便有“死诸葛吓走活仲达”一事。这六次用兵,出祁山只有两次;第四次是魏军主动进攻,蜀军防守,由于连日大雨,山洪暴发,冲毁栈道,蜀魏并未交战。诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山,依山势修建坟墓,墓穴仅能容纳下棺材,穿平时的衣服入殓,不必用其他器物殉葬。诸葛亮归葬定军山勉县的武侯墓。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产,只有800株桑树和15顷土地,而自己穿的都是朝廷赐封,就算儿子都是自给自足,自己没有一点多余的财产。果然,诸葛亮直至死时也是如此,甚至在临死前,也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个,棺木能够放进去便足够,自己则穿着平常的服装即可,不须要其他配葬物。[20]诸葛亮死后30年,他的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场。