),下书责令孙权,让孙权把儿子送到曹操这里来做人质。孙权不愿受制于人,便召集群臣会商。大臣们众说纷纭,张昭、秦松等重臣,犹豫再三,不能决断。孙权本意虽不想送人质,但由于没有得到强有力的支持,也有点举棋不定。于是,他只带周瑜一人到母亲面前议定此事。周瑜立场坚定,坚决反对送人质,他给孙权分析利害说:“当年楚君刚被封到荆山的边上时,地方不够百里。他的后辈贤能,扩张土地,开拓疆域,在郢都建立根基,占据荆扬之地,直到南海。子孙代代相传,延续九百多年。现在将军您继承父兄的余威旧业,统御六郡,兵精粮足,战士们士气旺盛。而且,铸山为铜,煮海为盐,人心安定,士风强劲,可以说所向无敌,为什么要送质于人呢?人质一到曹操手下,我们就不得不与曹操相呼应,也就必然受制于曹氏。那时,我们所能得到的最大的利益,也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了,哪能跟我们自己创建功业,称孤道寡相提并论呢?为今之计,最好是不送人质,先静观曹操的动向和变化。如果曹操能遵守道义,拯救天下,那时我们再归附也不晚;如果曹操骄纵,图谋生乱玩火必*,将军您只要静待天命即可,为何要送质于人呢?”周瑜这番话,说到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样做,她对孙权说:“公瑾的话有道理,他比你哥哥只小1个月,我一向把他当儿子对待,你该把他当成兄长才是。”孙权便没给曹操送人质。对于孙氏,周瑜说得上忠贞不二。《江表传》记载,曹操想使周瑜为自己所用,曾派善于辩说的蒋干前去游说周瑜, 周瑜既十分坚决的回绝了蒋干。天下的士人,因此愈加佩服周瑜。公元206年(建安十一年),周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯,斩其首领,俘万余人。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑,周瑜率军反击,俘虏了邓龙。
公元208年(建安十三年)年秋天,曹操率军南侵,占领荆州,曹操向孙权进逼。大军压境之际,孙权的大臣们出现了主和、主战两派。孙权又受到鲁肃,以及刘备属下诸葛亮的说词影响,正犹豫不决。鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜。周瑜回到孙权身边,向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键,先是指出:曹军远途跋涉,疲惫不堪;天气寒冷,马没有草吃;北方人惯习陆战不擅水战,水土不服;马超、韩遂尚在关西,为曹操的后患。既而进一步分析了曹军的实际力量,指出来自中原的曹军不过十五六万,而且所得刘表新降的七八万人,人心并不向曹。周瑜自荐以三万精兵抵抗曹军,孙权这才下定决心,拔剑砍掉桌子一角,说:“再有敢说投降的人,就像这个桌子一样!”孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹,途中在赤壁两军遇上,曹操军因有疾病,又不习水性,初战便败退,曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营,相方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败,周瑜认为可行,命黄盖诈降。曹操果然中计,船舰全被烧毁,曹操北还南郡。
周瑜又与程普进军南郡,和曹仁隔江相持。两军尚未交锋,周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁,甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋,留下凌统守卫后方,亲带吕蒙去救甘宁,解除了甘宁之围。周瑜率兵屯驻北岸,约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战,被飞箭射中右胁,伤势严重,退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床,亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起,巡视各营,激励将士杀敌,曹仁只好退走。孙权任命周瑜为偏将军,兼仁南郡太守,并把下隽、汉昌、州陵作为他的奉邑,让他屯兵于江陵。赤壁之战后,周瑜向孙权献计软禁刘备,直接管理刘备阵营的军队部属,但孙权不同意。公元210年(建安十五年),孙权批准了周瑜提出征伐西蜀的方案,但在周瑜赶回驻地江陵,准备出征的路上时得了重病,最终卒于巴丘,时年三十六岁。孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀,感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时,孙权到芜湖亲迎,各项丧葬费用,全由国家支付。